Fréquence rapportée

Ipilimumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)
Nivolumab : très fréquent (≥ 1/10)
Pembrolizumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)

Symptômes

Symptômes d’appel caractéristiques

Le plus souvent asymptomatique
Exceptionnellement : hépatalgie

Signes cliniques à rechercher

• OMI, ascite, hépatosplénomégalie
• Douleur biliaire, ictère
• Cholestase associée
• Sepsis
• Dg différentiel : signes de décompensation cardiaque, myalgies

Signes de gravité

• TP/FV < 50 %, INR > 1.5
• Encéphalopathie : troubles du sommeil, somnolence, astérixis

Recherche antécédents

• Valeurs des transaminases au baseline
• Toxiques OH aigu
• Prises médicamenteuses et doses, phytothérapie
• Contexte infectieux

Etiologies

Etiologies fréquentes en oncologie

Progression cancéreuse hépatique
Médicamenteuse
Sepsis

Etiologies dysimmunitaires à suspecter

Hépatite dysimmunitaire
Myocardite dysimmunitaire (ASAT)
Myosite dysimmunitaire (ASAT)
Anémie hémolytique dysimmunitaire (ASAT)

Autres étiologies à évoquer

> 10 N : Migration lithiasique, Virales aigües, Ischémique, foie cardiaque, NASH, Syndrome de Budd-Chiari, Maladie de Wilson
< 10 N : toxique, OH, stéatose, hépatite virale chronique, Hémochromatose

Explorations complémentaires

Bilan biologique à réaliser

NFS
TP, INR, Facteur V
Bilirubine totale et conjuguée, ASAT, ALAT, GGT, PAL
Urée, créatinine, Na, K
CRP
Ferritine
CPK
Electrophorèse de protéines, IgG, IgA, IgM
TSH
BNP

Si fièvre: Hémocultures, ECBU, Radio de thorax (si signes respiratoires)

Sérologies infectieuses

Si Grade ≥ 2 
ou Grade 1 persistant ≥ 2 semaines:
Ag HBs, Ac HBc, IgM (si patient non immunisé)
PCR VHB et Ag HBs (si positivité ac HBc connue)
Ac VHC, PCR VHC
IgM VHA (si Ac VHA neg avant),
IgG-IgM VHE, PCR VHE
PCR CMV, PCR HHV6, PCR HSV 1 et 2

Bilan immunologique

Si Grade ≥ 2 
ou Grade 1 persistant ≥ 2 semaines:
Anticorps anti-tissu : anti-nucléaire, anti-ADN, anti-mitochondrie, anti-LKM, anti-LC1

Explorations complémentaires

Systématique :
> Echographie hépato-biliaire : obstacle, thrombose

> TDM abdomino-pelvien : recherche évolution cancéreuse hépatique

A discuter avec le spécialiste :
> Biopsie hépatique
> IRM hépatique
> Echographie cardiaque

Avis spécialisé

Indication d’un avis spécialisé

Si Grade ≥ 2 ou Grade 1 persistant ≥ 2 semaines, en l’absence d’étiologie évidente

Référent avis spécialisé

Si avis spécialisé nécessaire : coordonnées du référent pour les toxicités sous immunothérapies – Gustave Roussy
Avis urgent (tél) ou semi-urgent (email)
Médecins Hépatologues, Centre Hépato-Biliaire Paul Brousse, Villejuif:

Pr. Didier SAMUEL 
Tel. Secrétaire : 01.45.59.34.03
Email : didier.samuel@aphp.fr
Pr Olivier ROSMORDUC 
Tel. Secrétaire : 01.45.59.38.52
Tel. : 01.45.59.70.49
Email : olivier.rosmorduc@aphp.fr
Dr Eleonora DE MARTIN 
Tel. : 01.45.59.64.33
Email : eleonora.demartin@aphp.fr
Centre Hépato-Biliaire Paul Brousse 
12 avenue Paul Vaillant Couturier, 94800 VILLEJUIF
Standard : 01.45.59.30.00
Réanimateur de garde (nuits/jours fériés) : 01.45.59.65.34

Prise en charge

Indication d’une corticothérapie

Sur avis spécialisé uniquement

Conduite à tenir par rapport à l’immunothérapie

Suspendre l’immunothérapie si Grade ≥ 2 ou Grade 1 persistant ≥ 2 semaines

Prise en charge thérapeutique

Elévation des transaminases de Grade 1 :
Poursuite possible de l’immunothérapie
Prise en charge ambulatoire possible
Eviter tout médicament hépato-toxique : pas de sédatif, pas de métoclopramide, pas de paracétamol
Pas de corticothérapie
Surveillance rapprochée 1 fois par semaine: bilan hépatique, TP et facteur V

Elévation des transaminases de Grade 2 :
Suspendre l’immunothérapie
Prise en charge ambulatoire possible
Eviter tout médicament hépato-toxique : pas de sédatif, pas de métoclopramide, pas de paracétamol
Avis spécialisé systématique
Pas de corticothérapie systématique
Surveillance rapprochée 2 fois par semaine : bilan hépatique, TP et facteur V

Si amélioration :
Reprise de l’immunothérapie à discuter
Pas de corticothérapie systématique

Si aggravation ou persistance ≥ 6 jours :
Poursuivre la suspension de l’immunothérapie
Avis spécialisé systématique : décidera de la mise en place d’une corticothérapie orale : prednisone 1 mg/kg/jour + mesures associées (BACTRIM)

Elévation des transaminases de Grade 3 ou 4 :
Discuter l’arrêt définitif de l’immunothérapie concernée
Hospitalisation
Eviter tout médicament hépato-toxique : pas de sédatif, pas de métoclopramide, pas de paracétamol
Avis spécialisé systématique urgent : décidera de la mise en place d’une corticothérapie
Surveillance rapprochée 3 fois par semaine : bilan hépatique, TP et facteur V

En l’absence de réponse à la corticothérapie l’ajout d’un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes doit être envisagé avec le référent hépatologue (par ex. : Mycophénolate Mofétil 1g x2 /jour per os).

Pharmacovigilance

Pour faciliter le processus de déclaration, l’équipe de pharmacovigilance de REISAMIC est disponible pour vous aider
en semaine, de 9h à 18h au : 01 42 11 61 00
par email : phv@gustaveroussy.fr
ou sur le site https://reisamic.fr

CTCAE v4

Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased

 

Alanine aminotransférase augmentée 

• Grade 1: > N – 3N 
• Grade 2: Asymptomatique avec ALAT
> 3N - 5N ; > 3N avec apparition d'une aggravation de la fatigue, de nausées, vomissements, douleur du quadrant supérieur droit, fièvre, rash, ou éosinophilie 
• Grade 3: > 5N -20N ; > 5N pendant plus de 2 semaines 
• Grade 4 : > 20N

 

Aspartate aminotransférase augmentée 

• Grade 1: > N – 3N 
• Grade 2: Asymptomatique avec ALAT
> 3N - 5N ; > 3N avec apparition d'une aggravation de la fatigue, de nausées, vomissements, douleur du quadrant supérieur droit, fièvre, rash, ou éosinophilie 
• Grade 3: > 5N -20N ; > 5N pendant plus de 2 semaines 
• Grade 4 : > 20N